上海交通大学郑俊克团队在Nature等杂志连续发表3篇文章,在白血病领域取得重大进展

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免疫检查点封锁疗法已成功治疗某些类型的癌症,但尚未显示治疗白血病的临床益处,先前的研究结果表明白血病使用独特的机制来逃避这种疗法。由正常免疫细胞表达的某些免疫抑制受体也存在于白血病细胞上,这些受体是否能在肿瘤细胞中启动免疫相关的原发性信号传导仍然未知。2018年10月17日,德克萨斯西南医学中心的Zhang Chengcheng等研究人员联合上海交通大学郑俊克Nature在线发表题为“LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration”的研究论文,该论文使用小鼠模型和人类细胞显示LILRB4,一种基于免疫受体酪氨酸的抑制基序的受体和单核细胞白血病的标志物,支持肿瘤细胞浸润到组织中,并通过涉及急性髓性白血病(AML)细胞中的SHP-2,uPAR和ARG1APOE,LILRB4的信号通路抑制T细胞活性。最后,该研究揭示了LILRB4代表了治疗单核细胞AML的一个引人注目的靶标。iNature注意到,2018年郑俊克等团队Cell Reports及JCI杂志发表重要研究成果()。

1.白血病细胞中的LILRB4信号传导介导T细胞抑制和肿瘤浸润

免疫检查点封锁疗法已成功治疗某些类型的癌症,但尚未显示治疗白血病的临床益处,先前的研究结果表明白血病使用独特的机制来逃避这种疗法。由正常免疫细胞表达的某些免疫抑制受体也存在于白血病细胞上,这些受体是否能在肿瘤细胞中启动免疫相关的原发性信号传导仍然未知。

在这里,研究人员使用小鼠模型和人类细胞显示LILRB4,一种基于免疫受体酪氨酸的抑制基序的受体和单核细胞白血病的标志物,支持肿瘤细胞浸润到组织中,并通过涉及急性髓性白血病(AML)细胞中的SHP-2,uPAR和ARG1APOE,LILRB4的信号通路抑制T细胞活性。 删除LILRB4或使用抗体阻断LILRB4信号传导,阻碍了AML的发展。因此,在白血病细胞中,LILRB4通过产生免疫抑制微环境来协调单核细胞的肿瘤侵袭途径。 LILRB4代表了治疗单核细胞AML的一个引人注目的靶标。

因为LILRB4是在正常单核细胞上表达,其中LILRB4信号传导可能与白血病细胞不同,并且LILRB4阻断不显著干扰正常造血功能,LILRB4靶向可能毒性很小。 值得注意的是,LILRB4也在某些其他类型的癌症,骨髓衍生的抑制细胞,致耐受性树突细胞和肿瘤相关的巨噬细胞上表达。 因此,靶向LILRB4可以在癌症治疗中实现免疫疗法和靶向疗法的组合。

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2.郑俊克等团队揭示支链氨基酸代谢在造血干细胞干性维持及其恶性转化为白血病过程中的重要调控作用和机制

近年来,诸多证据表明氨基酸不仅是蛋白质合成的基本元件,还可作为信号分子参与多种生理病理过程的演变,但氨基酸如何调控不同细胞(如造血干细胞)的命运决定还很不清楚。在本研究中,研究人员利用遗传编码的代谢感受器精确分析了造血干细胞BCAAs代谢的动态变化,并进一步发现:敲除BCAAs降解的限速酶PPM1K可导致胞浆BCAAs的大量累积,并显著增强E3泛素连接酶CDC20介导的MEIS1和P21泛素化而下调其蛋白水平。MEIS1/p21水平的降低进一步导致造血干细胞糖酵解代谢及静息状态的受损和功能失调。在疾病状态下,PPM1K也能显著加速白血病的发生和发展。

这项研究揭示了不同营养物质在干细胞代谢和干性维持中的重要作用,并为干细胞的代谢研究和肿瘤治疗策略的发展提供了新手段和新视角。这项工作也是近年来郑俊克研究员在造血干细胞及白血病干细胞代谢调控规律方面取得的又一重要发现。

PPM1K调控造血干细胞干性机制示意图

该研究由博士研究生刘晓叶、章飞妃和张亚萍等共同合作完成,上海交通大学医学院细胞分化与凋亡教育部重点实验室郑俊克研究员、陈国强教授与孙海鹏研究员为共同通讯作者。该研究得到了华东理工大学杨弋教授的大力支持,并受到国家自然科学优秀青年科学基金和中组部青年千人计划等项目资助。

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3.郑俊克团队发现清除白血病干细胞的潜在新靶点

急性粒细胞白血病(AML)是成人中最常见的恶性造血功能障碍之一,可能来源于造血干细胞(HSC)或其下游祖细胞,并积累不同的基因突变。白血病起始细胞(LIC)被认为是造成白血病的发生,发展和复发的重要原因原因。由于传统策略如化疗或放疗不能完全消除骨髓(BM)生态位中的LIC,治疗后常发生白血病复发。虽然骨髓移植可以治愈白血病,但获得MHC匹配供体HSC的困难有时妨碍其在临床中的应用。最近,一系列证据表明,使用某些表面(免疫)分子或嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞的阻断抗体,可能有效地根除白血病。这些表面分子还可以接收骨髓特殊“生态位”提供的外部调节信号,以控制LIC功能所必需的内在遗传程序。因此,鉴定LIC干细胞特异性的其他表面分子,对于筛选/开发用于消除白血病的功能性阻断抗体,小分子化学品或CAR-T细胞是至关重要的。

白血病常见症状

最近,上海交大医学院郑俊克等研究组和其他研究小组已经证明,几种表面分子,包括白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员2(LILRB2)【5】,CD123【6】,Tie2【7】,CD47【3,4】和CD93【8】,是维持LIC干性所必需的,并且可能是白血病治疗的有吸引力的靶标。郑俊克等研究组进一步揭示了LILRB2(血管生成素样蛋白成员2)(ANGPLT2)的高亲和力配体存在于外泌体中,并可能参与HSC和LICs的活性【9】。这些发现导致我们推测其他表面(免疫)分子可能是造血或白血病发生所必需的。

JAM蛋白模型图

也有可能一些表面分子对于LIC而言是不可缺少的,而对于正常的HSC则是不可缺少的,这将作为LIC功能标记和白血病治疗的理想靶标。为此,使用MLL-AF9诱导的人原代AML细胞或患者样品筛选了许多表面分子,并揭示了几种候选物在MA9细胞或LIC上高度表达,包括BTLA,CD244,JAM3,B7-H1和B7-H4。然而,白血病发生中其他表面分子的功能仍然大部分未知。

JAM3维持CCND1水平以促进LIC的自我更新

有趣的是,郑俊克等研究组观察到主要用作粘附分子的JAM3也在LIC上高度表达,表明它可能是白血病发生所必需的。到目前为止,已经确定了5个连接粘附分子(JAMs):JAM1-JAM4和JAML【11-12】。 JAMs属于免疫球蛋白超家族,在维持紧密连接完整性,调节细胞迁移和确定细胞极性方面发挥重要作用【13-15】。

JAM3支持人类急性骨髓样LICs的生长

在这项研究中,郑俊克等研究组证明JAM3在小鼠LIC中高度表达,并在LIC的自我更新中发挥独特作用。 JAM3可以作为LIC的功能标记。 JAM3的丢失导致细胞周期阻滞在LICs的G1-S转变并显著延迟白血病发展。 JAM3与LRP5相互作用以激活PDK1 / AKT途径。JAM3可能是在不影响正常血细胞生成的情况下根除LICs的理想治疗靶点。这对于进一步治疗白血病具有重大的参考意义。

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参考文章:

1.Hutchinson L. Immunotherapy: CAR-modified T cells targeting CD19-curing the incurable. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(12):683.

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3. Majeti R, et al. CD47 is an adverse prognostic factor and therapeutic antibody target on human acute myeloid leukemia stem cells. Cell. 2009;138(2):286–299. 

4. Chao MP, et al. Therapeutic antibody targeting of CD47 eliminates human acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res. 2011;71(4):1374–1384.

5. Zheng J, et al. Inhibitory receptors bind ANGPTLs and support blood stem cells and leukaemia development. Nature. 2012;485(7400):656–660.

6. Jin L, et al. Monoclonal antibody-mediated targeting of CD123, IL-3 receptor α chain, eliminates human acute myeloid leukemic stem cells. Cell Stem Cell. 2009;5(1):31–42.

7. Qiu S, et al. N-Cadherin and Tie2 positive CD34+CD38–CD123+ leukemic stem cell populations can develop acute myeloid leukemia more effectively in NOD/SCID mice. Leuk Res. 2014;38(5):632–637.

8. Iwasaki M, Liedtke M, Gentles AJ, Cleary ML. CD93 marks a non-quiescent human leukemia stem cell population and is required for development of MLL-rearranged acute myeloid leukemia. Cell Stem Cell. 2015;17(4):412–421.

9. Gu H, et al. Sorting protein VPS33B regulates exosomal autocrine signaling to mediate hematopoiesis and leukemogenesis. J Clin Invest. 2016;126(12): 4537–4553.

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